Figlio di un cittadino che vive a Tivoli e che di nome fa Castino, dei primi anni di vita di Simplicio poco si sa. La documentazione è legata al suo pontificato tra il 468 al 483 un periodo decisamente tormentato della storia dell’Occidente che vede la caduta dell’Impero Romano d’Occidente, quando il barbaro Odoacre nel 476 depone l’ultimo imperatore Romolo Augustolo che relega in una villa napoletana con una rendita annuale di 6.000 libbre d’oro. Odoacre assume il titolo di Re d’Italia, con l’assenso del Senato ed il successivo riconoscimento dell’Imperatore d’Oriente Zenone. Anche se ariano, Odoacre si comporta con rispetto nei confronti della Chiesa cattolica. Mantiene, inoltre, anche gran parte della struttura amministrativa esistente, cosicché il cambiamento non produce grandi differenze per Roma.
Simplicio deve vedersela anche con l’eresia monofisita della Chiesa d’Oriente, la quale sostiene che in Cristo ci sia unicamente la natura divina. Il papa tivolese prende una netta posizione contro l’eresia e contro l’imperatore d’Oriente Zenone.
In quegli anni papa Simplicio stabilisce turni di presbiteri nelle principali basiliche cimiteriali e non soltanto, restaurando e dedicando chiese a Roma, come Santo Stefano Rotondo e Santa Bibiana. E’ lui, peraltro, ad ordinare che vengano salvati dalla distruzione i mosaici pagani della Chiesa di Sant’Andrea.
Alla sua morte, Simplicio viene sepolto nel portico di San Pietro in Vaticano; in seguito, le sue spoglie vengono traslate nel poliandro della basilica e, da allora, non se ne sa più nulla. Il Liber Pontificalis indica come giorno della sua sepoltura il 10 marzo, giorno scelto dalla Chiesa cattolica per venerare il santo.
